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“棕櫚酰化”與“鐵死亡”強強聯(lián)手，讓膠質(zhì)瘤“死個明白”！
發(fā)布時間： 2025-03-07 點擊次數(shù)： 908次
研究背景
棕櫚?；≒almitoylation）是一種關(guān)鍵的翻譯后修飾，通過將棕櫚酸共價連接到蛋白質(zhì)的半胱an酸殘基上，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、
亞細(xì)胞定位和功能。這一修飾由棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（PATs，如ZDHHC家族酶）催化，是可逆的，可通過?；鞍琢蝓ッ福ˋPT1和APT2）
去除。棕櫚酰化在細(xì)胞信號傳導(dǎo)、代謝調(diào)控和細(xì)胞間相互作用中發(fā)揮重要作用，尤其在癌癥中，通過調(diào)節(jié)癌蛋白的活性和穩(wěn)定性，
促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和耐藥性。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式，由脂質(zhì)過氧化物的積累引起。其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子包括SLC7A11（也稱xCT），
屬于系統(tǒng)XC?轉(zhuǎn)運蛋白。SLC7A11通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外L-谷an酸的反向轉(zhuǎn)運，支持細(xì)胞內(nèi)gu胱甘肽的合成和抗氧化防御，從而抵御氧化應(yīng)激。
SLC7A11的失調(diào)與多種人類惡性腫瘤密切相關(guān)，且其過表達(dá)可削弱化療、放療及免疫治療的效果。
本研究聚焦于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中SLC7A11的棕櫚?；揎椉捌湓阼F死亡抵抗中的作用。研究首先確認(rèn)SLC7A11在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的S-棕櫚?；瘜?/p>
其蛋白穩(wěn)定性至關(guān)重要，隨后鑒定出ZDHHC8是其關(guān)鍵棕櫚?；D(zhuǎn)移酶，通過催化C327位點的棕櫚?；瘻p少SLC7A11的泛素化和降解。進(jìn)一步
揭示AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8的S299位點增強其與SLC7A11的結(jié)合，促進(jìn)棕櫚酰化，從而增強鐵死亡抵抗，展現(xiàn)了其作為潛在治療靶點的價值。
研究結(jié)果
1. SLC7A11的棕櫚酰化促進(jìn)其蛋白穩(wěn)定性
首先，我們通過Alk-C16代謝標(biāo)記驗證了SLC7A11發(fā)生S-棕櫚?；揎棥Ｈ缓?，使用棕櫚酰化抑制劑2-BP處理后，SLC7A11蛋白水平降低，
而使用棕櫚?；敢种苿㏄almostatin B處理則增加了SLC7A11的穩(wěn)定性。此外，SLC7A11的棕櫚?；种茣铀倨浣到猓疫@種降解主要通過
溶酶體途徑完成。表明了SLC7A11的S-棕櫚酰化對其蛋白穩(wěn)定性至關(guān)重要，且通過溶酶體途徑調(diào)節(jié)其降解。
2. ZDHHC8減少SLC7A11的多泛素化和降解
通過siRNA篩選鑒定出ZDHHC8是SLC7A11的關(guān)鍵棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（PAT），并驗證了ZDHHC8與SLC7A11的直接相互作用。實驗發(fā)現(xiàn)，
ZDHHC8能夠催化SLC7A11的棕櫚酰化，減少其多泛素化水平，從而抑制其溶酶體介導(dǎo)的降解。揭示了ZDHHC8通過催化SLC7A11的棕
櫚?；瘻p少其多泛素化和降解，維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性。
3. ZDHHC8催化SLC7A11在C327位點的棕櫚?；?/strong>
通過突變SLC7A11的所有半胱an酸殘基，我們發(fā)現(xiàn)ZDHHC8在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?；?。該位點的突變（C327S）顯著降低了
ZDHHC8介導(dǎo)的棕櫚?；铀倭薙LC7A11的降解。表明了ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?；S持其穩(wěn)定性。
4. ZDHHC8/SLC7A11軸對膠質(zhì)瘤的致瘤性至關(guān)重要
通過體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)動物模型驗證了ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質(zhì)瘤中的作用。ZDHHC8敲低顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，
增加脂質(zhì)ROS水平，且這種效應(yīng)可通過鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn)。在動物模型中，ZDHHC8敲低抑制了腫瘤生長并延長了小鼠的生存期。
表明ZDHHC8/SLC7A11軸通過調(diào)節(jié)鐵死亡在膠質(zhì)瘤的致瘤性中發(fā)揮重要作用。
5. AMPKα1直接磷酸化ZDHHC8的S299位點
首先，通過序列比對分析預(yù)測AMPKα1可能磷酸化ZDHHC8的S299位點，并驗證了AMPKα1與ZDHHC8的直接相互作用。體外激酶
實驗進(jìn)一步證實AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點，增強其與SLC7A11的結(jié)合，促進(jìn)SLC7A11的棕櫚?；?。說明AMPKα1通過
磷酸化ZDHHC8的S299位點調(diào)節(jié)SLC7A11的棕櫚?；?，進(jìn)而影響鐵死亡的抵抗。
6. 抑制ZDHHC8磷酸化干擾其與SLC7A11的結(jié)合
接著，通過抑制AMPKα1活性或敲低AMPKα1，研究者發(fā)現(xiàn)SLC7A11的棕櫚酰化水平顯著降低，脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)ROS水平增加。
此外，非磷酸化突變體ZDHHC8 S299A顯著減弱了其與SLC7A11的結(jié)合。表明ZDHHC8的磷酸化對其與SLC7A11的結(jié)合至關(guān)重要，
影響鐵死亡的調(diào)控。
7. ZDHHC8、SLC7A11和AMPKα1的臨床相關(guān)性
為了研究ZDHHC8在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和臨床樣本中的表達(dá)水平，并分析其與SLC7A11和AMPKα1的相關(guān)性。我們收集臨床樣本，
ZDHHC8在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與SLC7A11和AMPKα1呈正相關(guān)。高表達(dá)ZDHHC8/SLC7A11、
ZDHHC8/AMPKα1或SLC7A11/AMPKα1的患者預(yù)后更差。結(jié)論：ZDHHC8、SLC7A11和AMPKα1在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)且相互關(guān)聯(lián)，
與患者不良預(yù)后相關(guān)，可作為潛在的治療靶點。
研究結(jié)論
1. ZDHHC8介導(dǎo)的SLC7A11棕櫚?；瘜ζ浞€(wěn)定性至關(guān)重要：研究發(fā)現(xiàn)，ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚酰化，減少其
泛素化和溶酶體降解，從而維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性。
2. AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8增強鐵死亡抵抗：AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點，增強其與SLC7A11的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)SLC7A11的
棕櫚?；?，增強膠質(zhì)瘤細(xì)胞對鐵死亡的抵抗能力。
3. ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質(zhì)瘤中具有重要的致瘤性和臨床相關(guān)性：抑制ZDHHC8/SLC7A11軸可誘導(dǎo)鐵死亡并抑制膠質(zhì)瘤生長，且其高表達(dá)
與患者不良預(yù)后相關(guān)，提示該軸可作為膠質(zhì)瘤治療的潛在靶點。
參考文獻(xiàn)
Wang Z, Wang Y, Shen N, Liu Y, Xu X, Zhu R, Jiang H, Wu X, Wei Y, Tang J. AMPKα1-mediated ZDHHC8 phosphorylation promotes the palmitoylation
of SLC7A11 to facilitate ferroptosis resistance in glioblastoma. Cancer Lett. 2024 Mar 1;584:216619. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216619. Epub 2024
Jan 9. PMID: 38211651.
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