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荷葉堿通過HSP90AA1減輕癌性惡病質(zhì)誘導(dǎo)的小鼠肌肉病變
發(fā)布時(shí)間： 2025-06-04 點(diǎn)擊次數(shù)： 529次各位讀者好，今天為大家?guī)硪?/span>篇使用整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）、藥物親和力響應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性（DARTS）、表面等離子共振（SPR）策略來研究荷葉堿（NF）在癌癥惡病質(zhì)（CC）中的作用、潛在靶點(diǎn)和機(jī)制的高分文章，是由石河子大學(xué)藥學(xué)院和北京大學(xué)天然與仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)2025年4月在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle發(fā)表的，題為“Nuciferine Attenuates Cancer Cachexia-Induced Muscle Wasting in Mice via HSP90AA1”。發(fā)現(xiàn)荷葉活性成分荷葉堿（NF）可改善癌癥惡病質(zhì)（CC）小鼠的肌肉功能障礙和骨骼肌萎suo，為抗擊癌癥惡病質(zhì)帶來了新的希望。
發(fā)表雜志：
《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》是一本聚焦于惡病質(zhì)、肌肉減少癥及肌肉相關(guān)疾病的國際期刊，涵蓋多個(gè)研究領(lǐng)域，由 Wiley-Blackwell 出版，創(chuàng)刊于2010年，隸屬于國際肌肉減少癥-惡病質(zhì)-消耗性疾病學(xué)會(huì)（SCWD）的期刊。
2024 年影響因子：12.7在老年醫(yī)學(xué)（Geriatrics & Gerontology）領(lǐng)域排名 5%（Q1）
ISSN：2190-5991
中科院分區(qū)：醫(yī)學(xué)大類 1 區(qū)，老年醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)：內(nèi)科小類 1 區(qū)
發(fā)文量：近年發(fā)文量呈上升趨勢(shì)，2023 年發(fā)表 248 篇，接受率約 23%，審稿嚴(yán)格且注重創(chuàng)新性
發(fā)表成本：APC的全價(jià)為4,910美元 / 3,120英鎊 / 3,920歐元
審稿周期：平均約 16 周，但實(shí)際案例顯示從投稿到接收可能需 3-8 個(gè)月，具體取決于研究復(fù)雜性
《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》期刊致力于發(fā)表與惡病質(zhì)、肌肉減少癥及身體成分變化相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，憑借高影響力、嚴(yán)格的審稿標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)前沿領(lǐng)域的關(guān)注，成為肌肉健康研究領(lǐng)域的平臺(tái)，尤其適合探討肌肉減少癥與慢性疾病關(guān)聯(lián)機(jī)制及干預(yù)策略的學(xué)者投稿。
研究背景：
癌癥惡病質(zhì)（CC）是一種多因素綜合征，表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量持續(xù)丟失，約80%的晚期癌癥患者受其影響，可直接導(dǎo)致多達(dá)40%的癌癥相關(guān)死亡。目前，尚無FDA批準(zhǔn)的有效治療方法來恢復(fù)CC患者的肌肉萎suo。CC的病理機(jī)制復(fù)雜，蛋白質(zhì)合成和降解失衡在其發(fā)展中起重要作用。激活核因子 - κB（NF - κB）等蛋白降解途徑或介質(zhì)與骨骼肌質(zhì)量丟失相關(guān)，而Akt–mTOR途徑則主要通過增加蛋白質(zhì)合成來控制骨骼肌質(zhì)量。荷葉堿（NF）是荷葉的主要活性成分，具有抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用，此前研究發(fā)現(xiàn)其可通過NF - κB信號(hào)通路抑制腦缺血-再灌注損傷引起的炎癥。這些特性使其有可能緩解CC并提高患者生活質(zhì)量，但NF對(duì)CC的治療效果和機(jī)制尚不明確。計(jì)算機(jī)模擬可預(yù)測(cè)藥物候選物與靶受體的潛在相互作用，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等技術(shù)可用于探索藥物成分、靶點(diǎn)與疾病之間的聯(lián)系。
本文旨在探究荷葉堿（NF）預(yù)防癌癥惡病質(zhì)（CC）所致肌肉萎suo的靶點(diǎn)和機(jī)制。通過構(gòu)建動(dòng)物模型，結(jié)合行為測(cè)試、H&E染色等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)NF可提升荷瘤小鼠肌肉力量，改善體重、肌肉質(zhì)量和萎suo情況。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接預(yù)測(cè)NF主要靶向AKT1、TNF和HSP90AA1，調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)NF通過抑制HSP90AA1/NF-κB通路減少炎癥，激活A(yù)KT–mTOR通路減緩肌肉萎suo，且直接結(jié)合HSP90AA1發(fā)揮作用，提示NF或可成為治療CC的有效藥物。
研究框架：
1. 提出問題
CC是晚期癌癥常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前缺乏有效治療方法。NF具有抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性，但對(duì)CC的治療效果和機(jī)制尚不明確，因此提出探究NF防治CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo的靶點(diǎn)和機(jī)制這一問題。
2. 研究框架
先通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察NF對(duì)荷瘤小鼠肌肉功能和質(zhì)量的影響，再利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接預(yù)測(cè)NF作用的靶點(diǎn)和通路，最后用分子動(dòng)力學(xué)模擬、DARTS和SPR等方法驗(yàn)證關(guān)鍵靶點(diǎn)。
3. 研究方法
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：構(gòu)建荷瘤小鼠模型，進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試、H&E染色和相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)。
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)：從多個(gè)數(shù)據(jù)庫收集NF和CC的作用靶點(diǎn)，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行KEGG和GO富集分析。
分子對(duì)接：預(yù)測(cè)NF與關(guān)鍵靶點(diǎn)的結(jié)合親和力和模式。
其他方法：用Western blotting驗(yàn)證機(jī)制，MD、DARTS和SPR驗(yàn)證關(guān)鍵靶點(diǎn)。
4. 分析數(shù)據(jù)
用Prism 8.4軟件進(jìn)行單因素或雙因素方差分析，以p < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
5. 得出結(jié)論
NF可通過直接結(jié)合HSP90AA1，調(diào)節(jié)AKT - mTOR和NF - κB信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，從而緩解CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo，有望成為治療CC的有效藥物。
Figure 8.潛在機(jī)制示意圖。
結(jié)果解析：
1. NF改善荷瘤小鼠肌肉力量
連續(xù)13天給予荷瘤小鼠NF（30mg/kg/d，腹腔注射），對(duì)荷瘤小鼠的體重、食物攝入量、腫瘤體積和腫瘤重量無顯著改善。
行為測(cè)試顯示，與對(duì)照組相比，LLC組在給藥第7天和第13天的肢體握力顯著下降，第12天的前肢懸掛時(shí)間和虛弱評(píng)分明顯降低；而NF治療顯著改善了這些變化，表明NF能增強(qiáng)荷瘤小鼠的肌肉力量。
2. NF緩解荷瘤小鼠體重、肌肉質(zhì)量和骨骼肌萎suo的損失
LLC組的無腫瘤體重、腓腸肌質(zhì)量、股四頭肌質(zhì)量和附睪脂肪質(zhì)量均顯著低于對(duì)照組，NF治療后這些指標(biāo)的損失得到顯著改善。
HE染色結(jié)果表明，LLC組骨骼肌橫截面積顯著低于對(duì)照組，NF治療顯著增加了荷LLC腫瘤小鼠的橫截面積。
NF治療顯著降低了MyHC降解以及Atrogin1和MuRF1（參與蛋白質(zhì)降解的肌肉特異性E3泛素連接酶）的激活，說明NF可有效預(yù)防荷瘤小鼠的骨骼肌萎suo。
3. 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析
靶點(diǎn)預(yù)測(cè)：從多個(gè)數(shù)據(jù)庫收集到NF的360個(gè)靶點(diǎn)和CC的2407個(gè)疾病靶點(diǎn)，通過Venn圖映射得到143個(gè)活性成分-疾病共同靶點(diǎn)。
PPI網(wǎng)絡(luò)分析：構(gòu)建“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)”，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中有146個(gè)節(jié)點(diǎn)和2030條邊，確定AKT1、TNF、BCL2等為關(guān)鍵靶點(diǎn)。
KEGG通路富集分析和靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)分析：篩選出10條KEGG通路，包括癌癥相關(guān)通路、PI3K - Akt和MAPK通路，提示NF可能通過調(diào)節(jié)多個(gè)基因和信號(hào)通路減輕CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo。
基因本體（GO）富集分析：預(yù)測(cè)關(guān)鍵靶點(diǎn)參與的生物過程、細(xì)胞成分和分子活動(dòng)，表明炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖的正調(diào)控是NF對(duì)抗CC的主要生物過程。
4. 分子對(duì)接
NF與篩選出的主要靶點(diǎn)的結(jié)合能在- 9.5至- 6.3 kcal/mol之間，表明NF與這些靶點(diǎn)有良好的結(jié)合。其中，NF與HSP90AA1的結(jié)合親和力強(qiáng)，其次是EGFR、AKT1等。
5. NF通過HSP90AA1/NF-κB通路抑制荷瘤小鼠肌肉的炎癥反應(yīng)
與對(duì)照組相比，模型組中HSP90AA1、p-IKKβ/IKKβ、p-NF-κB/NF-κB、TNF-α和IL-6的表達(dá)增加，而NF成功降低了荷瘤小鼠中這些蛋白的表達(dá)，表明NF可通過抑制HSP90AA1/NF-κB信號(hào)通路減輕CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo。
6. NF通過AKT-mTOR通路減輕CC誘導(dǎo)的肌肉損失
與LLC組相比，LLC+NF組中p-AKT/AKT和p-mTOR/mTOR蛋白水平顯著增加，提示NF可能通過激活A(yù)KT-mTOR信號(hào)通路延緩小鼠CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo。
7. NF直接結(jié)合HSP90AA1
分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）：HSP90AA1-NF系統(tǒng)的RMSD在模擬過程中小于0.22 nm，復(fù)合物結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，波動(dòng)更小，關(guān)鍵結(jié)合殘基可能在29-38位。結(jié)合自由能為-77.281 kJ/mol，范德華力是主要貢獻(xiàn)者，LEU-32和ASN-35可能是關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)。
DARTS實(shí)驗(yàn)：NF干預(yù)以濃度依賴的方式抑制了鏈霉蛋白mei誘導(dǎo)的HSP90AA1蛋白降解，表明NF特異性結(jié)合HSP90AA1蛋白。
SPR親和力測(cè)定：Kd為187.9 μM，表明NF與HSP90AA1有很強(qiáng)的結(jié)合關(guān)系，提示NF通過直接靶向HSP90AA1延緩CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo。
研究結(jié)論：
本研究發(fā)現(xiàn)荷葉活性成分荷葉堿（NF）可改善癌癥惡病質(zhì)（CC）小鼠的肌肉功能障礙和骨骼肌萎suo。NF通過直接靶向HSP90AA1，一方面抑制NF-κB通路，調(diào)節(jié)IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放；另一方面促進(jìn)AKT-mTOR通路的激活，從而減輕CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo，表明NF可能是治療CC的潛在先導(dǎo)化合物。
研究的創(chuàng)新性：
發(fā)現(xiàn)NF可通過直接結(jié)合HSP90AA1，調(diào)節(jié)AKT-mTOR和NF-κB信號(hào)通路，延緩CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo。運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等多技術(shù)手段，全面深入探究NF治療CC的靶點(diǎn)和機(jī)制，為CC治療藥物研發(fā)提供新思路。
研究的不足之處：
研究?jī)H使用雄性小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，未探究NF對(duì)雌性小鼠CC的作用，可能存在性別差異導(dǎo)致的結(jié)果偏差。此外，不清楚NF是調(diào)節(jié)細(xì)胞外還是細(xì)胞內(nèi)的HSP90AA1來減輕CC肌肉萎suo，需要進(jìn)一步研究。
研究展望：
后續(xù)可開展NF對(duì)雌性小鼠CC作用的研究，以明確性別差異對(duì)治療效果的影響。利用抑制劑或基因敲除技術(shù)，深入研究NF調(diào)節(jié)HSP90AA1的具體方式，是細(xì)胞外還是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)。還可進(jìn)行臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證NF在人體中治療CC的有效性和安全性，推動(dòng)其向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
研究意義：
本研究為CC治療提供了新的潛在藥物NF，揭示了其作用靶點(diǎn)和機(jī)制，有助于深入理解CC的發(fā)病機(jī)制。為開發(fā)治療CC的新藥提供理論依據(jù)，有望改善CC患者的肌肉萎suo癥狀，提高患者生活質(zhì)量，具有重要的臨床應(yīng)用前景。
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